| 时间：2026/09/13 作者：薛璐璐 | ||||
| 近日，研究组薛璐璐研究员联合顾宁教授，宾夕法尼亚大学Michael Mitchell教授，系统梳理了可电离脂质化合物近三十年的结构演变。该类脂质已经从早期作为核酸药物载体，逐渐发展为能够通过分子编码控制器官适配、响应刺激、免疫调节甚至诊疗一体化的多功能材料。相关综述以“Structural evolution of ionizable lipids for nucleic acid delivery”为题发表在Nature Reviews Chemistry上。 | ||||
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| 核酸药物上能治疗遗传病、癌症和感染性疾病，但体内应用受限于核酸酶降解、循环清除快和跨膜能力差。递送系统必须同时完成保护、运输和胞质释放。脂质递送始于20世纪60年代的脂质体。后来，永久阳离子脂质如DOTMA、DOTAP通过静电作用结合核酸，形成脂质复合物。但永久正电荷带来毒性、颗粒聚集、调理素化和快速清除，体外转染强并不等于体内有效。1994年DODAP的出现是转折点：它在生理pH下中性，在酸性内体中质子化。这个设计既方便制剂阶段包载负电核酸，又能在内体膜上促进失稳和释放。此后，DLin-MC3-DMA、ALC-0315和SM-102推动Patisiran、Comirnaty、Spikevax和mRESVIA等产品落地。这也从侧面说明，RNA药物真正进入临床，并不是只靠核酸本身的进步，而是核酸化学与递送材料同步进化的结果。 | ||||
永久阳离子脂质与可离子化脂质的体内行为对比，突出后者在生理条件下近中性、毒性较低，并可在内体酸性环境中重新带电的优势 |
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| 那么，可离子化脂质究竟解决了什么问题？关键就在“可离子化”这三个字。传统的永久阳离子脂质在生理环境中始终带有正电荷，虽然能够通过静电作用高效结合带负电的核酸，但这种持续的正电性也容易引发与血液蛋白的非特异性相互作用，导致颗粒聚集、加速体内清除，并增加潜在毒性。可离子化脂质则采用了截然不同的设计思路：在生理pH条件下保持接近电中性的状态，从而降低非特异性相互作用，改善纳米颗粒的胶体稳定性和体内耐受性；而当颗粒进入酸性的内体后，可离子化脂质被重新质子化，获得正电荷，进而与带负电的内体膜发生相互作用，促进膜扰动和核酸的内体逃逸（图2）。换句话说，可离子化脂质实现了一种“在体外保持低调、进入细胞后再启动”的电荷调控策略：既解决了核酸高效装载与递送的问题，又尽可能降低了体内非特异性相互作用。这一精巧的设计，也成为现代mRNA-LNP技术发展的重要基础。 | ||||
| 文章沿三条主线展开：结构演化、功能演化和发现范式演化。结构上，可电离脂质通常由胺头、连接子和疏水尾三部分构成。胺头决定表观pKa和质子化能力，连接子影响柔性、降解性和刺激响应，疏水尾则调控膜融合、疏水性以及蛋白冠组成。 | ||||
| 合成化学的进步不断拓展可电离脂质的结构空间。早期迈克尔加成把胺与环氧化物、丙烯酸酯或丙烯酰胺尾连接，一步生成叔胺，这种方法简单可扩展，但反应时间长、转化不完全，还原后尾多样性有限。多组分反应则显著打开了化学空间，能一锅组合醛、胺、异腈、炔和羧酸等，快速构建复杂脂质库。固相肽或类肽合成进一步引入序列定义和拓扑控制，使肽-可电离脂质杂合体能够并行自动合成。杂原子的引入同样关键：硫可赋予氧化还原响应，磷可提高亲水性和内体逃逸，硅可增加疏水性和胞内逃逸能力。 | ||||
| 结构上的微妙变化，往往直接决定生物学命运。胺头和尾的化学特征深刻影响组织趋向。肝靶向常依赖ApoE吸附和LDLR摄取。肺靶向可通过酰胺或尿素连接子、Vtn吸附和αvβ3整合素实现。脾靶向可借助β2-GPI或Itga2b蛋白冠，也可通过碳酸酯尾、多臂氟化或磷脂化设计。心脏靶向与ApoE缺失后心脏血管结合有关，肾ccRCC可由Vtn介导。脑靶向通过L-DOPA、D-丝氨酸、替莫唑胺、色胺衍生物、MK-0752、小檗碱等配体偶联实现，骨靶向则利用双膦酸与羟基磷灰石结合。T细胞靶向可用CD5、CD8、CD7抗体或纳米抗体，甚至无配体的约束LNP。除了靶向，可电离脂质还能编码刺激响应和可降解性，以及调节免疫。 | ||||
| 下一代可电离脂质正朝着多功能化方向演进。冠醚状胺核可配位Zn²⁺、Co²⁺、Fe³⁺、Cu²⁺和Ca²⁺，实现MRI和生物发光成像。高通量筛选和条形码技术正在改变发现方式。机器学习和AI则进一步加速了结构-功能预测，监督学习、随机森林、深度神经网络、LightGBM、AGILE、多模态模型和语言模型已用于预测包封效率、转染效率、器官趋向和免疫原性，还能生成新支架，从百万级库中虚拟筛选候选。但当前模型多基于体外和鼠源数据，未充分纳入配方变量和生物背景，输出常是单一标量而非多器官分布，未来需要整合分子描述符、配方参数、蛋白冠预测和物种变量，并用体内条形码数据迭代。 | ||||
| 展望未来，可电离脂质未来优先方向包括de novo设计、自动化闭环、AI指导、GMP可制造性和更准确的临床前模型。化学上要跳出有限叔胺、连接子和尾的组合，设计立体定义头基、疾病响应连接子、代谢物模拟基团、金属螯合或生物正交元件。工程上要把平行合成、LNP制备、体内条形码筛选和机器学习连成“设计-制造-测试-分析”循环。转化上要解决物种差异、安全性、放大和监管标准。应用将从siRNA和mRNA扩展到自扩增RNA、环状mRNA、CRISPR和肝外递送。可电离脂质的未来，不是简单改良现有结构，而是从惰性载体进化为可编程、可诊断、可免疫调节的精准RNA药物核心。 | ||||
| 文章信息：Lulu Xue*, Melgious Jin Yan Ang, Kelsey L. Swingle, Emily Fitzgerald, Ori Chalom, Ning Gu*, and Michael J. Mitchell*. Structural evolution of ionizable lipids for nucleic acid delivery. Nat. Rev. Chem. (2026). DOI: 10.1038/s41570-026-00865-0. . | ||||
